Traitement des tumeurs de la région pinéale (TRP)

Les tumeurs de la région pinéale sont rares. Elles comprennent plusieurs variétés histologiques dont les principales sont les tumeurs du parenchyme pinéal (TPP), les tumeurs d'origine gliale et les tumeurs germinales. La classification histo-pronostique de ces tumeurs pose encore des problèmes en particulier pour les TPP (1,2).

I. 1          Anatomie
La glande pinéale ou épiphyse est un petit organe, impair et médian. Elle est conique (en forme de pomme de pin d’où son nom). Elle mesure de 6 à 8 mm de longueur, de 4 à 5 mm de largeur et de 2 à 3 mm d'épaisseur. Son poids varie de 0,15 à 0,20 g. Elle devient kystique et se calcifie dès le jeune âge, ce qui en fait un repère anatomique à l'imagerie.
Organe profond à la jonction du diencéphale et du mésencéphale, la glande pinéale est située à la partie postérieure du toit du troisième ventricule, au dessus de la lame tectale, entre les colliculi supérieurs (tubercules quadrijumeaux antérieurs), qui lui forment une gouttière sous le bourrelet du corps calleux. Sa base se dédouble en deux lamelles, l'une supérieure, l'autre inférieure, délimitant le récessus pinéal du troisième ventricule. De chaque côté, elle est reliée au cerveau par trois pédoncules.
I. 2          Histologie
La glande pinéale comprend une capsule, un parenchyme glandulaire, des vaisseaux et des nerfs. La capsule conjonctive envoie des travées dans l'épaisseur de l'organe et donne un aspect lobulé au parenchyme pinéal. Le parenchyme est composé de pinéalocytes et de cellules interstitielles gliales. Les pinéalocytes possèdent des noyaux arrondis ou réniformes, à la chromatine poivre et sel avec un petit nucléole. Le cytoplasme finement granuleux présente des prolongements en forme de club de golf qui sont au contact des vaisseaux.
L’étude ultrastructurale du pinéalocyte montre qu’il renferme des organites plus ou moins vestigiaux rappelant la différenciation photoréceptrice de la glande au cours de la phylogenèse.
I. 3          Physiologie
La glande pinéale reçoit des fibres nerveuses afférentes provenant du ganglion sympathique cervical supérieur (3). Les pinéalocytes synthétisent la mélatonine. Cette sécrétion est sous contrôle nerveux adrénergique et présente un cycle circadien dépendant des noyaux supra chiasmatiques sensibles à la lumière ambiante (4,5).

PROCESSUS EXPANSIFS DE LA REGION PINEALE

II. 1         Anatomie pathologique

II.1.1       Kystes de la glande pinéale
Des kystes gliaux au sein de la glande pinéale, souvent calcifiée, peuvent être découverts au cours d'autopsie spécialement chez les personnes âgées. Il s’agit de pseudo kystes qui résultent de manifestations dégénératives au sein du parenchyme pinéal ou de la séquestration du diverticule du récessus pinéal. Certains kystes, plus volumineux, peuvent se présenter chez de jeunes adultes sous forme de processus expansifs, ronds ou ovales de 1 à 3 cm de diamètre, ils se rencontrent plus fréquemment chez la femme (6-12). Ils peuvent être asymptomatiques. Leur identification a augmenté de façon très significative ces dernières décennies grâce à la disponibilité de l'imagerie par résonance magnétique. Certains kystes sont symptomatiques et entraînent des signes en relation avec la compression de l'aqueduc de Sylvius ou de la plaque tectale. Une apoplexie pinéale pourrait être associée à des kystes sous-jacents ou entraîner le développement progressif de ces kystes (13).
L'examen histologique montre que le kyste se compose d'une paroi autour d'un matériel mucoïde. La paroi kystique est formée de trois couches. Une couche interne gliale faite de gliose piloïde qui renferme des fibres de Rosenthal et du pigment hémosidérinique, témoin d'hémorragies anciennes. Cette bande gliale est entourée du parenchyme pinéal comprimé englobant souvent des calcifications . La couche externe fibreuse comprend la capsule au contact de l'arachnoïde sclérohypertrophique. La lobulation organoïde, caractéristique de la glande pinéale, est rarement conservée en raison de la distorsion inhérente à la formation du kyste. Sur de petites biopsies, ces kystes peuvent donc poser d'importants problèmes de diagnostic avec d'une part un astrocytome pilocytique et d'autre part avec une tumeur du parenchyme pinéal. Ce diagnostic différentiel est crucial afin d'éviter un traitement radiothérapique inapproprié.
L'étude immunohistochimique peut être une aide importante au diagnostic (tableau 1). En effet, l'alternance de la bande gliale fortement marquée avec l'anti-GFAP et de celle du parenchyme pinéal exprimant fortement les neurofilaments et la synaptophysine, est en faveur de la nature kystique et non tumorale de la lésion (14,10).

II.1.2 -     Les tumeurs du parenchyme pinéal
Les TPP représentent moins d'un tiers des tumeurs de la région pinéale et leur classification a été l'objet de nombreuses controverses. La dernière classification de l'OMS (2) divise les tumeurs du parenchyme pinéal en pinéalocytome ou pinéocytome (PC), tumeur bien différenciée grade II de l'OMS, en pinéaloblastome ou pinéoblastome (PB), tumeur immature grade IV de l'OMS, en tumeur mixte PC/PB et en TPP à différenciation intermédiaire (TPP int), sans grade défini dans la classification OMS. Dans les séries décrites dans la littérature, le pourcentage des PC varie de 30 à 60% et certaines tumeurs à différenciation intermédiaire semblent surgradées en PB. A partir de l’étude anatomo-clinique d'une grande série de TPP, une nouvelle classification, en quatre grades, a été proposée pour mieux définir les grades des PC et des TTP int (15).

1. Pinéalocytome

Les PC sont plus fréquents après quarante ans avec une fréquence presque égale dans les deux sexes. L'aspect macroscopique est celui d'une tumeur non invasive, bien limitée, ferme, gris rosé, non nécrotique parfois hémorragique.
Sur le plan histologique, les PC se présentent sous deux formes : le PC typique et le PC pléïomorphe ou ganglionnaire. Le PC typique  évolue en nappes diffuses avec une disparition partielle de la lobulation de la glande normale. Les cellules tumorales ménagent de larges plages fibrillaires appelées pseudo rosettes pinéalocytaires, de taille variable plus ou moins confluentes. Les pinéalocytes tumoraux ont des cytoplasmes relativement abondants, ovoïdes avec parfois des prolongements en club de golf bien visibles sur les colorations argentiques (15). Les cytoplasmes sont éosinophiles ou clarifiés, les noyaux sont arrondis ou réniformes. Le tissu interstitiel contient de fins capillaires et des vaisseaux hyalins (14, 16, 17).
La variante pléïomorphe correspond à des zones de PC typique renfermant de grandes cellules dystrophiques au noyau hyperchromatique et/ou des cellules d'allure ganglionnaire (15, 16, 18, 19).
Ces deux formes de PC ne présentent ni mitose, ni nécrose tumorale. Les cellules tumorales expriment fortement les marqueurs neuronaux et/ou neuroendocrines (neurofilaments, synaptophysine chromogranine A) (14, 20). De plus, ces tumeurs peuvent exprimer des marqueurs neurosensoriels (antigène S, rhodopsine) rappelant la phylogenèse de la glande pinéale (1, 21-24). La sérotonine et la tryptophane hydroxylase impliquées dans la synthèse de la mélatonine peuvent également être mises en évidence (25). Les données sur la sécrétion et sur la libération de mélatonine par les cellules tumorales restent contradictoires (5,26). Les marqueurs gliaux (GFAP, vimentine, PS100) sont présents dans les cellules interstitielles. (Tableau 1)
L'étude ultrastructurale de ces cellules confirme la différenciation neurosensorielle et neuroendocrine avec la mise en évidence d’organites spécifiques du pinéalocyte : ruban circonscrit de vésicules rappelant le ruban synaptique des photorécepteurs, des filaments torsadés (27) et des vésicules à cœur dense de type neuroendocrine.
- Pinéaloblastome
A l'opposé du pinéalocytome, cette tumeur maligne embryonnaire indifférenciée,  présente des analogies avec les médulloblastomes et les autres tumeurs neurectodermiques primitives (PNET). Cette tumeur survient dans les deux premières décades de la vie avec une plus grande incidence avant 10 ans avec une discrète prépondérance masculine (2).
Ces tumeurs apparaissent, à l'étude macroscopique, souvent volumineuse, friable et nécrotique. L’étude histologique montre une prolifération monomorphe de petites cellules bleues. Ces cellules ont des cytoplasmes peu abondants autour de noyaux arrondis ou en forme de carotte (forme pseudo médulloblastique du PB). L'index mitotique est le plus souvent élevé, les vaisseaux peuvent présenter une hyperplasie endothéliale et des plages de nécroses sont souvent observées. Ces tumeurs peuvent contenir des pigments de mélanine. Ils renferment souvent des pseudo rosettes neuroblastiques de type Homer-Wright ou des rosettes de Flexner-Winstersteiner comme dans les rétinoblastomes auxquels les pinéoblastomes peuvent être associés (« rétinoblastome trilatéral ») (28-30). Cette tumeur peu différenciée n’exprime que faiblement ou focalement les marqueurs neuronaux ou neuroendocrines (Tableau 1). Les cellules ne possèdent que de rares organelles à l'étude ultrastructurale (14, 20, 31-33).

- TPP int et tumeurs mixtes PC/ PB

Les TPP int se rencontrent chez l'adulte jeune entre 20 et 40 ans. L'aspect macroscopique est proche de celui des pinéalocytomes. Les TPP int présentent différents sous-types histologiques, avec une forme fortement lobulée  par une trame vasculaire endocrinoïde hyalinisée. Cette forme est souvent surgradée en pinéaloblastome. Une deuxième forme d'architecture diffuse peut poser des problèmes de diagnostic avec les oligodendrogliomes ou les neurocytomes. Certaines TPP int ont des aspects transitionnels entre PC et forme lobulée ou diffuse (1).
Les TPP int sont composées de cellules au cytoplasme relativement abondant, au noyau arrondi, régulier, à la chromatine poivre et sel et au nucléole plus ou moins bien visible. Le nombre de mitoses est variable ainsi que l'expression des marqueurs neuronaux ou neuroendocrines (Tableau 1). Une prolifération endothéliale et des foyers de nécroses peuvent être observés. Les tumeurs mixtes PC/PB sont rares, elles alternent des plages de PC typique et de PB avec un index mitotique élevé et de remaniement nécrotique.
L'aspect ultrastructural est en relation avec le degré de différenciation de ces TPP int : certaines sont riches en vésicules à cœur dense témoignant d'une surdifférenciation neuroendocrine. Les autres TPP int comme les pinéalocytomes renferment des organelles de type neurosensoriel. (14, 33).
L’étude statistique des TPP a montré une corrélation entre la survie des malades, l’importance de la différenciation neuronale, neuroendocrine et/ou neurosensorielle (marquage des neurofilaments), les critères de malignité (en particulier le nombre de mitoses observées) et a permis de proposer une nouvelle classification en 4 grades pronostiques. Le grade 1 correspond au pinéalocytome typique ou au PC pléïomorphe à différenciation ganglionnaire. Le grade 4 correspond au pinéaloblastome. Les TPP int sont divisées en 2 grades, grade 2 pour les tumeurs renfermant moins de six mitoses et présentant un immunomarquage anti-neurofilament nettement positif, grade 3 pour les TPP int avec six ou plus de six mitoses et les TPP int avec moins de six mitoses mais sans expression des neurofilaments. Les tumeurs mixtes PC/PB correspondent également au grade 3.
Le but de cette classification est de mieux définir le pronostic des TPP int (sans grade défini) de la classification de l’OMS et celui des pinéalocytomes (grade II de l’OMS) dont certains semblent sousgradés ou surgradés. L’analyse statistique a montré une différence significative des courbes de survie selon les 4 grades de cette nouvelle classification proposée (1).

II.1.3       Les tumeurs gliales

Les tumeurs gliales de la région pinéale représentent un quart des tumeurs de la région. Elles proviennent surtout de la lame tectale (34) mais peuvent se former à partir des éléments gliaux épiphysaires. Les glioblastomes sont rares, il s’agit le plus souvent d’astrocytomes de bas grade et plus particulièrement d’astrocytomes pilocytiques (35, 36). Ces dernières tumeurs sont parfois difficiles à distinguer, sur de petites biopsies, d’une gliose piloïde d’un kyste de la glande pinéale ou d’une gliose de voisinage d’un autre processus expansif de la région. Il existe de rares oligodendrogliomes dans cette région ainsi que des gangliogliomes parfois mélanotiques (37, 38).
Les épendymomes de la région pinéale peuvent dériver des cellules épendymaires bordant le troisième ventricule. Certains épendymomes pourraient provenir de cellules épendymaires spécialisées soit contenues dans la glande pinéale soit provenant de l’organe sous-commissural, structure avoisinant la glande pinéale (39); ces tumeurs ont alors un aspect papillaire et expriment la cytokératine marqueur épithélial également présent dans les tumeurs des plexus choroïdes (40, 41).Ces tumeurs papillaires de la région pinéale (TRPP) peuvent aussi poser des problèmes de diagnostic différentiel avec les métastases des cancers épithéliaux.

II.1.4       Les tumeurs germinales
Les tumeurs germinales intracrâniennes représentent moins de 7% de l’ensemble des tumeurs germinales gonadiques et extra gonadiques. Elles représentent 0,5 à 3,2 % des tumeurs intracrâniennes de l’adulte, 12% de celles de l’enfant (42-44). Les deux tiers des tumeurs germinales intracrâniennes sont situés dans la région pinéale (45). Les tumeurs germinales sont les plus fréquentes des tumeurs de la région pinéale (30 à 50%). Les tumeurs germinales intracrâniennes se rencontrent avant 20 ans (65% entre 11 et 20 ans). Celles de siège pinéal affectent essentiellement le jeune garçon avant 15 ans (46). Ces tumeurs dérivent de cellule germinales totipotente habituellement gonadiques; leur situation intracrânienne, serait expliquée par la migration des cellules germinales au cours de l’embryogenèse à partir du sac vitellin, le long de l’axe de l’embryon avant de rejoindre les crêtes génitales, certaines cellules germinales résiduelles pourraient ainsi être à l’origine des tumeurs germinales extra gonadiques. L’histologie de ces tumeurs est comparable à celle des autres tumeurs germinales (cf. tumeurs germinales gonadiques).
Les tumeurs dérivant des cellules germinales correspondent à différents stades de développement embryonnaire ou extra embryonnaire. Le dysgerminome (ou germinome) correspond à la multiplication néoplasique de la cellule germinale primitive, le carcinome embryonnaire à celle des cellules embryonnaires totipotentes, le tératome à celle des cellules embryonnaires plus différenciées, les tumeurs du sinus endodermique et le choriocarcinome proviendraient de cellules extra embryonnaires formant le sac vitellin ou le trophoblaste.
Le germinome pur, (encore appelé dysgerminome ou séminome de la pinéale « seminoma like pinealoma » des anglo-saxons) est appelé à tort pinéalome en raison de sa ressemblance avec la glande pinéale fœtale caractérisée par l’alternance de grandes cellules claires et de petites cellules sombres rondes pinéalocytaires. L’histogenèse commune avec les autres tumeurs germinales doit faire abandonner le terme de pinéalome qui entraîne encore des confusions avec les pinéalomes « vrais » actuellement appelés tumeurs du parenchyme pinéal. L’autre localisation des dysgerminomes intracrânien est la région supra-sellaire. Ces dysgerminomes hypothalamiques sont encore à tort, appelés « pinéalome ectopique ». La double localisation pinéale et supra-sellaire est classique mais rare.

- dysgerminome (germinome)
Le germinome représente 50% des tumeurs germinales de la région pinéale (46). Tumeur maligne, gris rosé, molle, friable, le germinome ou dysgerminome a tendance à disséminer ses cellules dans le LCR et l’arachnoïde et à donner des métastases névraxiques.
Le germinome pur est caractérisé sur le plan histologique par son aspect biphasique avec deux types cellulaires . Le premier contingent est constitué par de grandes cellules arrondies ou polygonales au cytoplasme clair ou finement granuleux, riche en glycogène, PAS positives, avec des noyaux arrondis centraux, à la chromatine fine et au volumineux nucléole. Les cellules germinales prolifèrent en plages séparées par des travées conjonctives grêles. Le deuxième contingent cellulaire à petites cellules sombres est réactionnel, il correspond à des cellules lymphocytaires. Cette réaction lymphocytaire riche en lymphocytes T s’accompagne parfois d’une réaction granulomateuse à cellules géantes macrophagiques qui peut être extensive et poser des problèmes de diagnostic différentiel avec une sarcoïdose.
Les dysgerminomes ont un marquage membranaire et cytoplasmique diffus pour la phosphatase alcaline placentaire (PLAP), protéine exprimée par les cellules germinales primitives mais 5 à 10% des germinomes sont PLAP négatif. Les germinomes expriment parfois aussi le CD 117 (cKit) et la kératine (47). L’expression de bêta HCG est présente dans les germinomes renfermant des cellules syncytiotrophoblastiques (44).
- Tératomes ou dysembryomes
Ce sont des tumeurs comprenant différents éléments rappelant la différenciation des trois feuillets embryonnaires (ectoderme, mésoderme, endoderme). Ils peuvent être composés de tissus matures et/ou immatures. Les tératomes sont des tumeurs bien limitées, multilobées et hétérogènes.
Les tératomes matures ne représentent qu’un quart des tumeurs germinales de la région pinéale et sont constitués de tissu mature différencié. Comme dans les « kystes dermoïdes » (tératome mature) de l’ovaire, les tératomes matures de la région pinéale peuvent renfermer des cheveux, dents, cartilage. Parfois ils se limitent au contingent épidermique ; ils sont alors appelés kystes dermoïdes ou épidermoïdes quand qu’il n’y a pas d’annexe cutanée. Ces derniers aspects rassurants, matures, doivent cependant faire rechercher, par des coupes multiples de l’ensemble des prélèvements, d’autres contingents tumoraux immatures responsables d’un pronostic plus défavorable (tumeur germinale mixte) . Les tératomes peuvent se cancériser.
Les tératomes immatures sont constitués par des tissus immatures (tissu nerveux en développement, tube digestif ou cartilage immature). Dans le cadre des tératomes immatures ou dysembryomes immatures, on décrit le carcinome embryonnaire ressemblant à un tissu d’allure épithéliale immature . Ce contingent tumoral peut être isolé ou associé à du dysembryome immature.
- Choriocarcinome et tumeur vitelline
Les tumeurs développées à partir d’éléments extra embryonnaires correspondent au choriocarcinome et à la tumeur vitelline (tumeur du sinus endodermique, yolk sac tumor des anglo-saxons). Ces deux dernières tumeurs développées à partir d’un contingent extra embryonnaire sont dites tumeurs germinales malignes « sécrétantes » (TGMS). Les choriocarcinomes sécrètent de la bêta HCG et les tumeurs du sinus endodermique de l’alpha foetoprotéine. Ces marqueurs doivent être cherchés systématiquement, avant l’intervention, dans le sang et le LCR: présents ils permettent un diagnostic préopératoire. Ces marqueurs sont retrouvés par immunohistochimie au sein même des tumeurs lors de l’examen histologique (48).
Les tumeurs germinales mixtes correspondent à un contingent mature associé à un autre malin germinomateux ou non.
L’ensemble des dysembryomes immatures, des tumeurs avec composantes extra embryonnaires et des tumeurs mixtes représente le dernier quart des tumeurs germinales de la région pinéale.

II.1.5       Les autres tumeurs et processus expansifs tumoraux de la région pinéale
Il s’agit de tumeurs de voisinage comme les méningiomes, les tumeurs des plexus choroïdes, de rares lipomes et d’exceptionnels mélanomes. Les tumeurs secondaires sont rares dans la région pinéale, elles représentent moins de 3% des tumeurs de la région pinéale. Enfin on peut observer des malformations vasculaires (angiome, varice de la veine de Galien) et des kystes arachnoïdiens.

II.2 Clinique
La localisation de la glande pinéale au carrefour des voies d’écoulement du liquide céphalo-rachidien, à la partie supérieure du mésencéphale explique la symptomatologie des tumeurs de la région. En revanche, il n’existe pas de description de syndrome d’hypo ou d’hypersécrétion de la glande pinéale.
II.2.1 Hydrocéphalie
Il s'agit d'une hydrocéphalie tri-ventriculaire par obstruction de l'aqueduc de Sylvius, responsable d’un tableau classique d'hypertension intracrânienne, associant céphalées, nausées
ou vomissements et paralysie oculomotrice. Rarement des troubles de la conscience sont observés.
II.2.2 Troubles oculomoteurs
Syndrome de Parinaud
  Il associe une paralysie de l'élévation conjuguée des globes oculaires à une paralysie de la convergence et de l'abaissement. Il signe une atteinte de la région tectale. Il peut être incomplet, souvent réduit à une paralysie isolée du regard vers le haut.
Signe d'Argyll Robertson
  Il est caractérisé par des pupilles en myosis irrégulier  avec abolition bilatérale du réflexe photomoteur et conservation de la contraction pupillaire à l'accommodation convergence. Il correspond à une souffrance de la commissure blanche postérieure.
Nystagmus retractorius
Il se définit par une rétraction en saccades rapides des globes oculaires à l'intérieur de l'orbite avec un retour lent. Il est habituellement déclenché par des tentatives d'élévation ou de convergence. Il est bien mis en évidence par la manoeuvre qui consiste à fixer ses pieds en position debout et à brusquement lever la tête pour regarder l'horizon. Il correspond à une souffrance de la substance grise périaqueducale
II.2.3 Troubles endocriniens
Ces troubles sont le plus souvent la résultante d’une compression de la région hypothalamique par la tumeur pinéale. Il peut s'agir d'un diabète insipide, de puberté précoce ou d'insuffisance antéhypophysaire. Le diabète insipide est le premier et souvent le seul signe d'atteinte hypothalamique. La puberté précoce apparaît avant 9 ans chez la fillette et avant 11 ans  chez le garçon. Le retard pubertaire est rare.
Troubles plus rares
Des symptômes neurologiques peuvent être en rapport avec une extension de la tumeur au delà la région pinéale, soit par extension locale (cérébelleuse) ou métastatique (compression médullaire). Parfois il peut s'agir d'un coma par hémorragie intra tumorale ou intra kystique (apoplexie de la glande pinéale)
II.3. Autres examens complémentaires
II.3.1 Marqueurs tumoraux
La présence d'une tumeur de la région pinéale doit systématiquement entraîner le dosage dans le sang et dans le LCR d'alpha-foetoprotéine (AFP), de bêta HCG. En cas d’hydrocéphalie, le LCR est obtenu lors d’un geste initial de dérivation ventriculaire, avant prélèvement tumoral. Dans les autres cas une ponction lombaire est requise et permettra le dosage des marqueurs et l’étude cytologique.
 - AFP :
 Il s'agit d'une glycoprotéine de poids moléculaire de 70 k daltons qui est normalement synthétisée par le sac vitellin, le foie et le tractus digestif embryonnaire. Elle est indétectable dans le sang et le LCR des sujets normaux. Son taux normal est inférieur à 5 ui /ml.
- Bêta HCG
C'est une glycoprotéine de poids moléculaire de 45 k daltons, normalement sécrétée par l'épithélium trophoblastique du placenta. La sous unité bêta est dosée (bHCG totale et bHCG libre). Les germinomes purs peuvent sécréter de faibles taux  de bêta HCG, inférieurs à 50 UI/l, liés à  une composante syncytiotrophobastique dont le rôle pronostic est discuté. L’élévation au dessus de 25 ng/ml pour les AFP et de 50 UI/l pour les Bêta HCG signe une tumeur  germinale maligne sécrétante (TGMS) de la pinéale.

1. Mélatonine

Les données sur la libération de mélatonine par les cellules des tumeurs du parenchyme pinéal restent contradictoires. Ses variations nycthémérales chez le sujet normal nécessitent une exploration éventuelle de ce marqueur sur 24 heures chez les sujets porteurs de tumeurs.
   II.3.2 Recherche de cellules tumorales dans le LCR
   Elle doit être systématique dans le bilan d'extension de la maladie tant au niveau spinal (par ponction lombaire) que dans le liquide de dérivation ventriculaire ou de ventriculocisternostomie. La positivité au niveau lombaire signe une évolution métastatique qui nécessitera un traitement approprié.

II.4 Imagerie
II.4.1 Scanner cérébral
Il peut montrer des signes de dilatation triventriculaire, et après injection de produit de contraste, permet de mieux visualiser la tumeur. Il n'y a pas de spécificité diagnostique en fonction du type histologique de la lésion pinéale. Il s'agit le plus souvent d'une image de prise de contraste plus ou moins homogène. La double localisation pinéale et suprasellaire d’une tumeur germinale est rarement visible sur cet examen. Dans certains cas, on peut retrouver des zones kystiques ou nécrotiques, des calcifications.
II.4.2 IRM
II.4.2.1 IRM cérébrale
Elle associe des séquences en T1, en T2 et en FLAIR dans le plan axial, complétées en T1, après injection de produit de contraste dans les trois plans de l’espace . L'IRM cérébrale permet de faire le bilan d'extension de la maladie localement et à distance à la recherche de localisation sous-arachnoïdienne intracrânienne. Il n'y a pas de spécificité de cette imagerie en fonction du type histologique de la tumeur . (49).
Classiquement, la tumeur de la région pinéale est iso, hypo ou hyperintense en séquence T1. Il existe un hypersignal hétérogène en séquence T2. La prise de contraste de Gadolinium est soit homogène et intense, bien limitée, soit inhomogène avec des zones kystiques ou nécrotiques. Rarement, on observe des calcifications. Toute lésion kystique de la région  avec une paroi fine prenant peu le contraste peut poser un problème diagnostic avec un kyste de la glande pinéale remanié. Sur l’examen initial, il faut impérativement  mesurer les dimensions perpendiculaires de la tumeur dans les 3 plans de l'espace. L'IRM permet également de déceler des lésions bifocales, pinéale et suprasellaire, qui sont en faveur d'une tumeur germinale . Elle doit enfin décrire l'extension tumorale en-dehors de la région pinéale vers le thalamus, le vermis cérébelleux, voire les ventricules latéraux. La description de ces extensions est importante pour la suite du traitement en particulier dans les tumeurs germinales  lorsque la chimiothérapie entraîne la disparition totale de la tumeur. En effet, lorsque l'extension se fait en-dehors de la région pinéale, les volumes à irradier seront plus larges que lorsque la lésion est cantonnée à la région.

II.4.2.1 IRM médullaire
Cet examen doit être systématique dans le bilan d'extension, d’une tumeur germinale (5 à 10% d'extension névraxique) ou une autre tumeur maligne de la région pinéale.

III – TRAITEMENTS

Les traitements varient en fonction des différents types histologiques des TRP.
 III.1      Méthodes
III.1.1  Chirurgie
-Traitement de l'hydrocéphalie
  La dérivation ventriculo-péritonéale en contrôlant l'hypertension intra-crânienne,  va donner le temps de compléter le bilan radiologique, de réaliser une biopsie stéréotaxique ou d'attendre le résultat des marqueurs tumoraux. La ventriculo-cisternostomie est une alternative qui permet de traiter l'hydrocéphalie en ouvrant le plancher du 3e ventricule dans les citernes de la base. Dans le même temps elle peut permettre de pratiquer une biopsie sous contrôle de la vue.
- Biopsie
  La biopsie stéréotaxique des tumeurs de cette région (50-51), guidée par l’IRM et le scanner, sous anesthésie générale ou sous anesthésie locale par une voie de pénétration antéro-postérieure et de dehors en dedans, permet d'obtenir  dans la plupart des cas un diagnostic histologique. La mortalité est devenue très faible. Des risques sont aussi liés à un saignement intra ou péri-tumoral dans les tumeurs de grande dimension ou à la mobilisation de tumeur dure refoulée par les instruments de biopsie. Il faut cependant noter que l'exiguïté des prélèvements rend parfois le diagnostic peu fiable du fait de l’hétérogénéité tumorale (tumeur  germinale mixte, TPP ou kyste de la région).
Le fragment biopsique obtenu par ventriculo-cisternostomie a les mêmes inconvénients que ceux rencontrés lors de la biopsie stéréotaxique.
- L'abord chirurgical direct (52).
Il permet à la fois d'obtenir un diagnostic histologique précis, l'exérèse souvent complète de la tumeur et la libération des voies d'écoulement du LCR. Le siège profond de la glande pinéale conduit à des voies d'abord étroites et profondes.
On reconnaît essentiellement 2 voies d'abord :
  . la voie sous-tentorielle supra-cérébelleuse qui permet, en passant entre la tente et la face supérieure du cervelet , d'atteindre la région pinéale.
  . la voie occipitale sus-tentorielle qui par un volet occipital para-sagittal droit permet d'atteindre la région pinéale en passant entre la faux, la tente du cervelet et la face médiale du lobe occipital. Elle a  l'inconvénient de pouvoir entraîner une hémianopsie latérale homonyme lors d'un écartement imprudent du lobe occipital.
Ces deux voies d'abord sont pratiquées en décubitus ventral ou latéral, mais aussi en position assise. Elles ont été améliorées par Lapras et Brotchi (53-54), avec une nette diminution de la morbidité et de la mortalité. Le choix de la voie d’abord est fonction de la localisation de la tumeur et de l’expertise de l’équipe neurochirurgicale.
  . Enfin, plus rarement ces tumeurs de la partie postérieure du 3e ventricule peuvent être abordées par une voie intra-thalamo-trigonale.

III.1.2   Radiothérapie
     Les techniques de radiothérapie utilisées se sont considérablement améliorées aux cours des 10  dernières années. Elles dépendent cependant de l'étendue du volume à irradier. Elle peut aller de la tumeur elle-même sans marge de sécurité à une irradiation étendue à la totalité du névraxe. Cette dernière technique permet de traiter la totalité de la région pinéale, du système ventriculaire et des méninges du pôle frontal jusqu'au cul-de-sac dural situé en S2-S3.

1. L'irradiation localisée à la région pinéale, en technique conformationnelle 3 D fait appel à un système de contention performant à la fois dans le repositionnement de la tête du patient lors de chaque séance et dans la mobilité du système lui-même. Les masques de contention les plus performants (Brainlab par exemple), permettent d'obtenir une précision de l'ordre de 2 mm. Cette technique nécessite l'utilisation d'une fusion d'images entre l'IRM et le scanner. En effet, lorsque l’exérèse de la tumeur est complète, le III ème ventricule est souvent collabé et mal visualisable sur la TDM.
2. La radiochirurgie :

  Elle permet de traiter sans marge de sécurité les tumeurs en place, de petite taille, inférieure à 25 mm, en une seule séance avec une dose adaptée au type histologique de la tumeur. Elle a l'inconvénient de nécessiter l'utilisation d'un cadre invasif. La fusion d'images scanner / IRM est nécessaire.

1. L'irradiation de la totalité du système ventriculaire est utilisée dans les dysgerminomes de la région pinéale. Les techniques de fusion d'images scanner / IRM sont obligatoires. On utilise habituellement une marge de sécurité de 1cm.
2. L'irradiation du névraxe nécessite un système de contention particulier chez un patient en décubitus ventral. L'utilisation d'une imagerie numérique quotidienne du champ d'irradiation permet d’améliorer la reproductibilité du positionnement. La technique d'irradiation elle-même est relativement complexe, utilisant des faisceaux latéraux pour l'encéphale et la moelle cervicale couplés à des faisceaux directs et multiples dorso-lombo-sacrés. Afin d'éviter les sous-dosages et les surdosages, la technique doit utiliser des recoupes mobiles. Les doses habituellement délivrées vont de 24 à 36 Gy.

III. 1. 3   Chimiothérapie.
Les protocoles de chimiothérapie sont différents en fonction des types histologiques.
* Tumeurs malignes du  parenchyme pinéal (PB, grade IV)
    Le protocole utilisé chez l'adulte, associe le CISPLATINE (CDDP) à la dose de 100 mg/m² au jour 1, associé à l’ETOPOSIDE (VP 16) à la dose de 150 mg/m²/jour aux jours 1 à 3. Plus rarement on utilisera l'association IFOSFAMIDE – VP16, FOTEMUSTINE – CISPLATINE. Chez l'enfant, le protocole BB SFOP est utilisé. (55).

* Les épendymomes malins et les tumeurs papillaires de la région pinéale.
     Le protocole utilisé associe CISPLATINE et VP 16 aux mêmes doses que pour les TPP. En cas d'échappement, on utilise fréquemment le TEMOZOLOMIDE (TEMODALR). Les protocoles de chimiothérapie dans ce type de tumeur sont encore actuellement en cours d'évaluation.

* Tumeurs germinales malignes
    Les associations les plus souvent utilisées combinent  Carboplatine,  VP16 et  Ifosfamide. A titre indicatif, voici le schéma proposé chez l’enfant par la SFOP et par la SIOP : CARBOPLATINE 600 mg/m² J1, VP 16 100 mg/m² (SIOP) ou 150 mg/m² (SFOP) J1,2,3 puis IFOSFAMIDE 1800 mg/m² J22,23,24 associé au VP16  100 mg/m² (SIOP) ou 150 mg/m² (SFOP) J22,23,24 pour un total de 2 cycles (soit 4 séquences).(56-57). Chez l’adulte l’association Carboplatine et VP16 est souvent utilisée seule dans les germinomes purs.
Dans les tumeurs germinales mixtes la chimiothérapie associe CDDP 20 mg/m² J1,2,3,4,5 ; VP16 100 mg/m² J1,2,3 et IFOSFAMIDE 1500 mg/m² J1,2,3,4,5 ; 4 cycles au total, toutes les 3 semaines (essai SIOP96).(58-59).

III.2   STRATEGIES THERAPEUTIQUES, PRONOSTIC ET SURVEILLANCE (Tableau 2 à 6)
Elles sont très différentes en fonctions des différents types histologiques. La  première étape est la recherche des marqueurs tumoraux (sérum et LCR) des tumeurs germinales sécrétantes (AFP et b HCG). Une élévation de ces marqueurs permet le diagnostic de contingent extra embryonnaire qui sera traité en première intention par chimiothérapie. Dans les autres cas une biopsie stéréotaxique, au cours de la procédure de ventriculo-cisternostomie ou par abord direct est nécessaire.
III.2. 1   Kystes de la région pinéale.
La découverte systématique d’un kyste asymptomatique ne doit pas conduire à la chirurgie. Un kyste s’accompagnant d’un syndrome tumoral fait l’objet d’une simple dérivation. Plus rarement une exérèse est effectuée, en cas de d’augmentation de volume.
III.2. 2   Tumeurs du parenchyme pinéal.
L’exérèse de la tumeur est la base du traitement de ces tumeurs. Dans le grade 1 (pinéolocytome) il constitue le traitement exclusif de cette lésion bénigne, observée dans la tranche d’âge des 40-60 ans.
Dans les grades 2 et 3 (TPP int), l’exérèse de la lésion est complétée par une irradiation conformationelle de la région pinéale dans le grade 2 et une irradiation du névraxe de 36 Gy avec une surimpression de 20 Gy de la région pinéale. Le pronostic de ces lésions est très différent. Les récidives sont observées dans 26 % des cas des tumeurs de grade 2, sont alors tardives (en moyenne 7 ans) et locales. Elles sont plus fréquentes dans les tumeurs de grade 3  (56% des cas), plus précoces (en moyenne 3 ans) et locale et/ou spinale (60). La médiane de survie sans récidive et la survie à 10 ans sont respectivement de 90% et 61% pour le grade 2 et de 56% et 10%pour le grade 3 (60).
Le pinéaloblastome touche des sujets en moyenne plus jeunes (12,5 ans) avec des extrêmes de 6 mois à 36 ans. Le traitement est en cours d’évaluation. Il semble qu’il faille associer tout le panel thérapeutique chirurgie d’exérèse avec chimiothérapie lourde et radiothérapie du névraxe. Malgré la lourdeur du traitement, les rechutes surviennent dans trois cas sur quatre, avec un pronostic d’autant plus redoutable que le patient est jeune (60, 61). Ces rechutes sont locales, spinales et métastatiques osseuses (62 ; Fauchon, communication personnelle, 2001). La médiane de survie sans récidive est de 42% et la survie à 2 ans se situe entre 0% (1) et 20% (60 ; Fauchon, Colmar, communication personnelle 2003).

III.2. 3   Tumeurs gliales

1. Astrocytome pilocytique. Le traitement est chirurgical. Si l’exérèse est incomplète, il n’y a pas d’indication à une irradiation si le reliquat n’évolue pas et est accessible à une nouvelle exérèse.
2. Gliome infiltrant astrocytaire ou oligodendroglial. Le traitement est le plus souvent chirurgical et complété, selon le type et le grade par une radiothérapie localisée ou une chimiothérapie.
3. Tumeurs épendymaires (TPRP et épendymome classique)

Le traitement repose sur une exérèse la plus complète possible suivie d’irradiation localisée.

III.2. 4   Tumeurs germinales
Comme pour les autres TRP, le traitement est fonction du type histologique des TG (63).

1. Dysgerminome pur (aFP<25 ng/ml ; bHCG<50 UI /l  dans le sérum et dans le LCR)

   Le diagnostic repose sur la biopsie (en condition stéréotaxique, pendant la ventriculocisternostomie ou biopsie chirurgicale limitée).L’exérèse n’a pas d’indication.
Dans les tumeurs non disséminées, uni- ou bifocale (glande pinéale et région supra-sellaire), le traitement de référence était l’irradiation craniospinale à la dose de 24 Gy, suivi d’un complément au site primitif de 16 à 19 Gy (dose totale 40 Gy à 45 Gy). Les études récentes cependant examinent, dans le cadre de protocoles combinés à une chimiothérapie première, la possibilité de limiter le volume d’irradiation afin de réduire les séquelles neuropsychiques potentielles. Malgré un taux de réponse complète majeur, supérieur à 85% les essais de chimiothérapie exclusive ont été associés à une morbidité importante et à un taux de rechute précoces élevé >50%, inacceptable (64). La question actuelle est de définir les volumes et  les doses d’irradiation minimales nécessaires au maintient de l’excellent taux de survie globale et de survie sans récidive observé après irradiation craniospinale seule (>90%). Ainsi le dernier essai de la Société Française d’Oncologie Pédiatrique (SFOP) et le bras B de l’essai non randomisé, en cours, de la Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique (SIOP) ont examiné la possibilité de limiter le volume d’irradiation au lit tumoral à la dose de 40 Gy après  4 cures de chimiothérapie basées sur le Carboplatine (cf. paragraphe IV.1.3). L’actualisation récente des résultats indique un taux de rechute de 16,4% et de 14% avec un recul médian respectif de 76 et 24 mois (65-68 ; C. Alapetite et al. communication personnelle, congrès de l’ISPNO-2004) Ces rechutes peuvent être tardives : le délai médian est de 36 mois dans l’étude SFOP. La reprise des dossiers de rechutes en relation avec les champs d’irradiation a très clairement montré la prépondérance des rechutes dans le système ventriculaire, en particulier dans les parties distales des cornes ventriculaire, hors du champ d’irradiation. Des résultats similaires sont rapportés dans la littérature : taux de rechute médian de 15.5% lors d’association chimiothérapie et irradiation focale (limitée au lit tumoral) en comparaison de 7% en cas d’irradiation craniospinale seule. Les sites de rechute, lorsqu’ils sont décrits, sont principalement ventriculaires confirmant, lors d’association à la chimiothérapie, que l’irradiation de l’axe médullaire et de la totalité de l’encéphale n’est pas nécessaire. Ces observations suggèrent que la chimiothérapie pourrait être insuffisante pour la prévention de la dissémination ventriculaire de la maladie et à incité la SIOP à proposer pour le futur protocole, dans une approche combinée à la chimiothérapie, d’inclure le système ventriculaire dans le volume d’irradiation à la dose « prophylactique » de 24 Gy. Dans ce protocole, les patients sans maladie mesurable après la chimiothérapie ne reçoivent pas de complément au lit tumoral au delà de 24 Gy, comme cela est proposé dans les études japonaises (69-70). En cas de reliquat évaluable, la dose totale au lit tumoral est de 40 Gy. Chez des enfants traités hors protocole, les données de la littérature amènent à  recommander, après chimiothérapie, une irradiation ventriculaire à 24 Gy, suivi d’un complément au lit tumoral jusqu’à une dose totale de 40-45 Gy.
Chez l'adulte, le protocole de l’ANOCEF (Fauchon, Communication personnelle, Colmar, 2003) propose, après une réponse complète, une irradiation limitée au 3e ventricule, à la dose de 24 Grays. Une évaluation des fonctions neurocognitives à long terme doit être conduite (pendant au moins 10 ans) dans ces différents groupes thérapeutiques.
Il faut enfin signaler qu’en l’absence de réponse à la chimiothérapie première (maladie stable ou progressive) le diagnostic de germinome, porté sur une biopsie, doit être reconsidéré et amener à un abord chirurgical de la lésion.
La survie à 3 ans est de 98% chez l’enfant (57).
Dans les formes multifocales ou disséminées avec extension névraxique (IRM de l’encéphale et de l’axe médullaire et/ou cytologie du LCR), l'irradiation craniospinale seule à la dose de 24 Gy suivi d’un complément jusqu’à 40 Gy dans les sites macroscopiquement envahis (site primitifs et métastatiques) donnent des résultats similaires à ceux obtenus dans les formes localisées, l’intérêt d’une chimiothérapie première est discuté dans ces formes.
 En cas de bilan incomplet (marqueurs ou dissémination) il est recommandé de réaliser une irradiation craniospinale, l’irradiation focale faisant courir un risque élevé de rechutes dans ces conditions.

1. Tumeur  germinale maligne sécrétante (TGMS)

   On utilisera dans cette forme une chimiothérapie par le protocole cité au (IV.1.3). En cas de réponse incomplète, en fin de chimiothérapie, une chirurgie d'exérèse du reliquat sera pratiquée, à la recherche d’un contingent tératomateux mature ou immature. Après réponse complète obtenue, soit par chimiothérapie, soit par chimiothérapie et chirurgie, l’irradiation reste nécessaire, localisée au volume tumoral initial sera pratiquée à la dose de 54 Grays. Le futur protocole SIOP dont l’objectif principal, dans ces formes sécrétantes est l’amélioration de la survie, propose une chimiothérapie haute dose pour les sous groupes de mauvais pronostic.

1. Tératome mature et immature.

Le traitement par  chirurgie d’exérèse complète est pratiqué. En présence d’un contingent immature le traitement complémentaire sera le même que celui des formes sécrétantes.

1- Jouvet A, Saint-Pierre G, Fauchon F, Privat K, Bouffet E, Ruchoux MM, et al. M. Pineal parenchymal tumors: a correlation of histological features with prognosis in 66 cases.Brain Pathol 2000; 10: 49-60

2- Mena H, Nakazano Y, Jouvet A, Scheithauer BW. Pineal parenchymal tumours. In : Kleihues P, Cavanee  WK eds. Pathology and Genetics Tumours of the Nervous system. Lyon : IARC Press, 2000, Vol 7 : 115-121

3- Moller M. Introduction to mammalian pineal innervation. Microsc Res Tech 1999; 46: 235-8

4- Claustrat B, Geoffriau M, Brun J, Chazot G. [Melatonin in humans: a biochemical marker of the circadian clock and an endogenous synchronizer]. Neurophysiol Clin 1995; 25: 351-9

5- Arendt J. Melatonin and the pineal gland: influence on mammalian seasonal and circadian physiology. Rev Reprod 1998; 3: 13-22

6- Klein P, Rubinstein LJ. Benign symptomatic glial cysts of the pineal gland: a report of seven cases and review of the literature. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 991-5

7- Oeckler R, Feiden W. Benign symptomatic lesions of the pineal gland. Report of seven cases treated surgically. Acta Neurochir (Wien) 1991; 108: 40-4.

8- Fain JS, Tomlinson FH, Scheithauer BW, Parisi JE, Fletcher GP, Kelly PJ, et al. Symptomatic glial cysts of the pineal gland. J Neurosurg 1994; 80: 454-60.

9- Fleege MA, Miller GM, Fletcher GP, Fain JS, Scheithauer BW. Benign glial cysts of the pineal gland: unusual imaging characteristics with histologic correlation. AJNR Am J Neuroradiol 1994; 15: 161-6.

10- Mena H, Armonda RA, Ribas JL, Ondra SL, Rushing EJ. Nonneoplastic pineal cysts: a clinicopathologic study of twenty-one cases. Ann Diagn Pathol 1997; 1: 11-8.

11- Vallee B, Meriot P, Person H, Rodriguez V, Sidhamed S, Dam Hieu P. [Benign glial cysts of the pineal region. Neurochirurgie 1997; 43: 299-302.

12- Engel U, Gottschalk S, Niehaus L, Lehmann R, May C, Vogel S, Janisch W. Cystic lesions of the pineal region--MRI and pathology. Neuroradiology 2000; 42: 399-402.

13- McNeely PD, Howes WJ, Mehta V. Pineal apoplexy: is it a facilitator for the development of pineal cysts? Can J Neurol Sci 2003; 30: 67-71.

14- Jouvet A, Fevre-Montange M, Besancon R, Derrington E, Saint-Pierre G, Belin MF, et al. Structural and ultrastructural characteristics of human pineal gland, and pineal parenchymal tumors. Acta Neuropathol (Berl) 1994; 88: 334-48.

15- DeGirolami U, Zvaigzne O. Modification of the Achucarro-Hortega pineal stain for paraffin-embedded formalin-fixed tissue. Stain Technol 1973; 48: 48-50

16- Borit A, Blackwood W, Mair WG. The separation of pineocytoma from pineoblastoma. Cancer 1980; 45: 1408-18

17- Hirato J, Nakazato Y. Pathology of pineal region tumors. J Neurooncol 2001; 54: 239-49

18- Schild SE, Scheithauer BW, Schomberg PJ, Hook CC, Kelly PJ, Frick L, et al. Pineal parenchymal tumors. Clinical, pathologic, and therapeutic aspects. Cancer 1993; 72: 870-80

19- Kuchelmeister K, von Borcke IM, Klein H, Bergmann M, Gullotta F. Pleomorphic pineocytoma with extensive neuronal differentiation: report of two cases. Acta Neuropathol (Berl) 1994; 88: 448-53

20- Numoto RT. Pineal parenchymal tumors: cell differentiation and prognosis. J Cancer Res Clin Oncol 1994; 120: 683-90

21- Korf HW, Klein DC, Zigler JS, Gery I, Schachenmayr W. S-antigen-like immunoreactivity in a human pineocytoma. Acta Neuropathol (Berl) 1986; 69: 165-7

22- Perentes E, Rubinstein LJ, Herman MM, Donoso LA. S-antigen immunoreactivity in human pineal glands and pineal parenchymal tumors. A monoclonal antibody study. Acta Neuropathol (Berl) 1986; 71: 224-7.

23- Lopes MB, Gonzalez-Fernandez F, Scheithauer BW, VandenBerg SR. Differential expression of retinal proteins in a pineal parenchymal tumor. J Neuropathol Exp Neurol 1993; 52: 516-24

24- Mena H, Rushing EJ, Ribas JL, Delahunt B, McCarthy WF. Tumors of pineal parenchymal cells: a correlation of histological features, including nucleolar organizer regions, with survival in 35 cases. Hum Pathol 1995; 26: 20-30

25- Fevre-Montange M, Jouvet A, Privat K, Korf HW, Champier J, Reboul A, et al. Immunohistochemical, ultrastructural, biochemical and in vitro studies of a pineocytoma. Acta Neuropathol (Berl) 1998; 95: 532-9

26- Barber SG, Smith JA, Hughes RC. Melatonin as a tumour marker in a patient with pineal tumour. Br Med J 1978; 2: 328

27- Hassoun J, Devictor B, Gambarelli D, Peragut JC, Toga M. Paired twisted filaments: a new ultrastructural marker of human pinealomas? Acta Neuropathol (Berl) 1984; 65: 163-5

28- Paulino AC. Trilateral retinoblastoma: is the location of the intracranial tumor important? Cancer 1999; 86: 135-41

29- Amoaku WM, Willshaw HE, Parkes SE, Shah KJ, Mann JR. Trilateral retinoblastoma. A report of five patients. Cancer 1996; 78: 858-63.

30- Moll AC, Imhof SM, Schouten-Van Meeteren AY, Boers M. Screening for pineoblastoma in patients with retinoblastoma. Arch Ophthalmol 2002; 120: 1774; author reply 1774.

31- Markesbery WR, Haugh RM, Young AB. Ultrastructure of pineal parenchymal neoplasms. Acta Neuropathol (Berl) 1981; 55: 143-9.

32- Kline KT, Damjanov I, Katz SM, Schmidek H. Pineoblastoma: an electron microscopic study. Cancer 1979; 44: 1692-9.

33- Min KW, Scheithauer BW, Bauserman SC. Pineal parenchymal tumors: an ultrastructural study with prognostic implications. Ultrastruct Pathol 1994; 18: 69-85.

34- Lapras C, Bognar L, Turjman F, Villanyi E, Mottolese C, Fischer C, et al. Tectal plate gliomas. Part I: Microsurgery of the tectal plate gliomas. Acta Neurochir (Wien) 1994; 126: 76-83.

35- Gasparetto EL, Warszawiak D, Adam GP, Bleggi-Torres LF, de Carvalho Neto A. Glioblastoma multiforme of the pineal region: case report. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61: 468-72.
36- Nitta J, Tada T, Kyoshima K, Goto T, Ishii K, Hongo K, et al. Atypical pleomorphic astrocytoma in the pineal gland: case report. Neurosurgery 2001; 49: 1458-60; discussion 1460-1.

37- Hunt SJ, Johnson PC. Melanotic ganglioglioma of the pineal region. Acta Neuropathol (Berl) 1989; 79: 222-5.

38- Faillot T, Sichez JP, Capelle L, Kujas M, Fohanno D. Ganglioglioma of the pineal region: case report and review of the literature. Surg Neurol 1998; 49: 104-7; discussion 107-8.

39- Jouvet A, Fauchon F, Liberski P, Saint-Pierre G, Didier-Bazes M, Heitzmann A, et al. M. Papillary tumor of the pineal region. Am J Surg Pathol 2003; 27: 505-12.

40- Nakano I, Kondo A, Iwasaki K. Choroid plexus papilloma in the posterior third ventricle: case report. Neurosurgery 1997; 40: 1279-82.

41- Kroppenstedt SN, Golfinos J, Sonntag VK, Spetzler RF. Pineal region lesion masquerading choroid plexus papilloma: case report. Surg Neurol 2003; 59: 124-7; discussion 127.

42- Ho DM, Liu HC. Primary intracranial germ cell tumor. Pathologic study of 51 patients. Cancer 1992; 70: 1577-84.

43- Jennings MT, Gelman R, Hochberg F. Intracranial germ-cell tumors: natural history and pathogenesis. J Neurosurg 1985; 63: 155-67.

44- Matsutani M, Sano K, Takakura K, Fujimaki T, Nakamura O, Funata N, et al. Primary intracranial germ cell tumors: a clinical analysis of 153 histologically verified cases. J Neurosurg 1997; 86: 446-55.

45- Jouvet A, Labrousse F: Les tumeurs germinales intracrâniennes, Académie Internationale de Pathologie, Vol 13, 73-81,1991.

46- Rosemblum MK, Matstani M, Van Meir EG. CNS germ cell tumors. In : Kleihues P, Cavanee  WK eds. Pathology and Genetics Tumours of the Nervous system. Lyon : IARC Press, 2000,  207-214.

47-Felix I, Becker LE. Intracranial germ cell tumors in children: an immunohistochemical and electron microscopic study. Pediatr Neurosurg 1990; 16: 156-62.

48- Bjornsson J, Scheithauer BW, Okazaki H, Leech RW. Intracranial germ cell tumors: pathobiological and immunohistochemical aspects of 70 cases. J Neuropathol Exp Neurol 1985; 44: 32-46.

49- Nakamura M, Saeki N, Iwadate Y, Sunami K, Osato K, Yamaura A. Neuroradiological characteristics of pineocytoma and pineoblastoma. Neuroradiology 2000; 42: 509-14.

50- Kreth FW, Schatz CR, Pagenstecher A, Faist M, Volk B, Ostertag CB. Stereotactic management of lesions of the pineal region. Neurosurgery 1996; 39: 280-9; discussion 289-91.

51- Regis J, Bouillot P, Rouby-Volot F, Figarella-Branger D, Dufour H, Peragut JC. Pineal region tumors and the role of stereotactic biopsy: review of the mortality, morbidity, and diagnostic rates in 370 cases. Neurosurgery 1996; 39: 907-12.

52- Konovalov AN, Pitskhelauri DI. Principles of treatment of the pineal region tumors. Surg Neurol 2003; 59: 250-68.

53- Lapras C, Patet JD, Mottolese C, Lapras C, Jr. Direct surgery for pineal tumors: occipital-transtentorial approach. Prog Exp Tumor Res 1987; 30: 268-80

54- Brotchi J, Raftopoulos C, Levivier M, Dewitte O, Pirotte B, Vandesteene A, et al. Lesions of the pineal and tentorial region. Occipito-parietal approach in three-quarter prone position with infrasagittal craniotomy. Neurochirurgie 1991; 37: 410-415.

55- Jakacki RI, Zeltzer PM, Boyett JM, Albright AL, Allen JC, Geyer JR, et al. Survival and prognostic factors following radiation and/or chemotherapy for primitive neuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children: a report of the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1995; 13: 1377-83

56- Bouffet E, Baranzelli MC, Patte C, Portas M, Edan C, Chastagner P, et al. Combined treatment modality for intracranial germinomas: results of a multicentre SFOP experience. Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique. Br J Cancer 1999; 79: 1199-204

57- Capra M, Hargrave D, Bartels U, Hyder D, Huang A, Bouffet E. Central nervous system tumours in adolescents. Eur J Cancer 2003; 39: 2643-50

58- Baranzelli MC, Patte C, Bouffet E, Couanet D, Habrand JL, Portas et al. Nonmetastatic intracranial germinoma: the experience of the French Society of Pediatric Oncology. Cancer 1997; 80: 1792-7

59- Baranzelli MC, Patte C, Bouffet E, Portas M, Mechinaud-Lacroix F, Sariban E, et al. An attempt to treat pediatric intracranial alphaFP and betaHCG secreting germ cell tumors with chemotherapy alone. SFOP experience with 18 cases. Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique. J Neurooncol 1998; 37: 229-39

60- Fauchon F, Jouvet A, Paquis P, Saint-Pierre G, Mottolese C, Ben Hassel M, et al. Parenchymal pineal tumors: a clinicopathological study of 76 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46: 959-68

61- Lutterbach J, Fauchon F, Schild SE, Chang SM, Pagenstecher A, Volk B, et al. Malignant pineal parenchymal tumors in adult patients: patterns of care and prognostic factors. Neurosurgery 2002; 51: 44-55; discussion 55-6

62- Charafe-Jauffret E, Lehmann G, Fauchon F, Michiels JF, Paquis P, Maraninchi D, Hassoun J. Vertebral metastases from pineoblastoma. Arch Pathol Lab Med 2001; 125: 939-43

63- Schild SE, Scheithauer BW, Haddock MG, Wong WW, Lyons MK, Marks LB, et al. Histologically confirmed pineal tumors and other germ cell tumors of the brain. Cancer 1996; 78: 2564-71

64- Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M, Diez B, Villablanca JG, Kellie S, et al. Chemotherapy without irradiation--a novel approach for newly diagnosed CNS germ cell tumors: results of an international cooperative trial. The First International Central Nervous System Germ Cell Tumor Study. J Clin Oncol, 1996; 14:2908-2915.

65- Alapetite C., Carrie C., Brisse H., Thiesse P., Habrand J-L., Gaboriaud G., et al., on behalf of the SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique. Patterns of relapse following Carboplatin-based chemotherapy and focal irradiation of Intracranial germinoma : the SFOP experience. Neuro-Oncology, 5, 25, 2003.

66- Alapetite C., Carrie C., Brisse H., Thiesse P., Habrand J-L., Cuilliere JC., et al. on behalf of the SFOP. Patterns of relapse following focal irradiation of intracranial germinoma: critical review of TGM-TC90 SFOP protocol. In Germ Cell Tumors V, ed. P. Harnden, J.K. Joffe, W.G. Jones, Springer, 132, 2002.

67- Alapetite C., Carrie C., Brisse H., Frappaz D., Habrand J-L., Gaboriaud G., et al. on behalf of the SFOP (Société Française d’Oncologie Pédiatrique). Ventricular dissemination as the predominant pattern of relapse after chemotherapy and focal irradiation for intracranial germinoma: the SFOP experience Neuro-Oncology, 4, S3, 2002.

68- Alapetite C., U. Ricardi, F. Saran, R. Kortmann, ML Garre, J. Nicholson, et al. Wholeventricular irradiation in combination with chemotherapy in intracranial germinoma: the consensus of the SIOP CNS GCT study group. Med. Pediatr. Oncol., 39, 248, 2002.

69- Matsutani M; Japanese Pediatric Brain Tumor Study Group.Combined chemotherapy and radiation therapy for CNS germ cell tumors--the Japanese experience. 
J Neurooncol. 2001 Sep;54(3):311-6.

70- Aoyama H, Shirato H, Ikeda J, Fujieda K, Miyasaka K, Sawamura Y. Induction chemotherapy followed by low-dose involved-field radiotherapy for intracranial germ cell tumors. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):857-65